La obesidad se ha relacionado con inflamación crónica de bajo grado en el tejido adiposo contribuyendo a la resistencia a la insulina y en última instancia el desarrollo de T2D (Wu & Ballantyne, 2020). Abordar la inflamación de bajo grado puede representar una forma efectiva de tratar estas condiciones comórbidas. Así, varios modelos para estudiar la inflamación del tejido adiposo se han utilizado para acceder a los efectos de la metformina. Muchos de estos efectos parecen estar mediados por activación de la AMPK. En un modelo murino de lupus eritematoso sistémico de células mesenquimales la activación de la AMPK por metformina condujo a la inhibición del mecanismo de señalización de mTOR y de manera simultanea a la activación de STAT1 (Jang, et. al., 2020). En otro modelo de tejido parapancreático de rata la activación de la AMPK mediada por metformina también inhibe la señalización de mTOR permitiendo una disminución en los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-17. Además, la metformina induce la expresión de FOXP3, un regulador maestro de células T reguladoras el cual puede modular las respuestas inflamatorias y ha mostrado una disminución en la severidad de enfermedades autoinmunes en modelos animales (Putilin, et. al., 2020). La metformina incrementa la actividad de la AMPK en tejido adiposo perivascular favoreciendo un incremento en la expresión de sirtuina-1, la cual se asocia con una mejorada sensibilidad a la insulina y un decremento en la fosforilación p65 del Factor nuclear κB, conduciendo a niveles bajos de citocinas proinflamatorias como TNF, IL-6 y PCR. Adicionalmente los niveles de la hormona derivada de adipocitos, adiponectina, se incrementaron y los signos de disfunción endotelial mejoraron (Sun, et. al., 2014). La isquemia se asocia a una respuesta inflamatoria no adaptada a la homeostasis. En el sistema cardiovascular en un modelo animal la activación de la AMPK ejerce una inhibición en la señalización del receptor TLR4 conduciendo a niveles bajos de citocinas proinflamatorias y atenuando la disfunción ventricular con infarto al miocardio en un modelo de ratón (Soraya, et. al., 2012; Vaez, et. al., 2016). En este sentido, la metformina disminuye los niveles de citocinas proinflamatorias en un modelo de miocarditis inducida por endotoxina sobre el receptor TLR4 (Liu, et. al., 2017).Los efectos que muestra la metformina en modelos celulares y animales son muy contundentes. En modelos murinos, la metformina inhibe la migración de fibroblastos inducidos por la aldosterona in vitro y reduce la fibrosis cardiaca in vivo. Estos efectos son mediados por la activación de la AMPK mediante la inhibición de la interacción de TRAF3/P2, una molécula adaptadora responsiva ante el estrés oxidante que puede inducir citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-17 e IL-18 (Mummidi, et. al,. 2016). En modelos animales estudios de daño por reperfusión-isquemia la metformina activa a la AMPK y suprime la actividad del inflamasoma NLRP3 en macrófagos en los cuales incrementa la autofagia como efecto protector de la célula muscular cardiaca que esta dañada (Fei, et. al., 2020; Zhang, et. al., 2020). La aterosclerosis se considera una enfermedad inflamatoria crónica favorecida de la acumulación de colesterol de baja densidad, LDL (Low Density Lipoprotein, LDL, por sus siglas en inglés). La activación de la AMPK a través de la metformina inhibe la modificación de residuos alfa-di carbonilos de las apolipoproteínas y consecuentemente deteriorando la función proteína de alta densidad, HDL (High Density Lipoprotein, HDL, por sus siglas en inglés). La metformina previene el estrés oxidante del endotelio y atenúa la inflamación producida por la hiperglicemia disminuyendo la incidencia de enfermedad cardiovascular (Kheniser, Kashyap & Kasumov, 2019). En células endoteliales de venas umbilicales humanas se encontró que la activación por metformina de la AMPK ofrece una inhibición del factor de transcripción NFkB con subsecuente inhibición de la producción de TNF (Hattori, et. al., 2006; Huang, et. al., 2009). En un modelo de inflamación endotelial inducida por endotoxina la activación de AMPK por metformina permite la fosforilación de deacetilasa de histona 5 y subsecuentemente la regulación a la alta del factor 2 tipo Krüppel que consecuentemente inhibe al TNF (Tian, et. al., 2019).En ratas hipertensas la metformina muestra efectos antiinflamatorios por la reducción de TNF en plasma, así como la disminución en la expresión de la NADPH oxidasa y la COX2 mejorando los parámetros de la disfunción autónoma cardiaca (Oliveira, et. al., 2020).
Rol de la metformina en la obesidad, función cardiovascular y estrés oxidante endotelial
