Las adipocinas proinflamatorias son secretadas por el tejido adiposo y promueven inflamación sistémica, contribuyendo a la resistencia a la insulina, la obesidad y enfermedades metabólicas. Además, alteran el metabolismo de lípidos y glucosa, y están implicadas en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2. Su regulación es crucial para manejar y prevenir trastornos metabólicos relacionados con la obesidad. Estas adipocinas son:
Leptina. La leptina es una adipocina de 16 KDa producida principalmente en los adipocitos (Zhang, et, al., 1994). La leptina regula el apetito y la ingesta de alimentos al comunicar el estado energético del organismo al SNC (Friedman, 1998). La leptina mejora la utilización de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en condiciones normales y mejora la hiperlipidemia, como se muestra en estudios experimentales y clínicos (Oral, et, al., 2002; Dong & Ren 2014). Sin embargo, la hiperleptinemia es común en entornos clínicos y la administración de leptina exógena no produce pérdida de peso, lo que indica que la resistencia a la leptina podría deberse a la regulación a la baja de su receptor o a su deterioro en la transducción de señales (Mittendorfer, et, al., 2011; y Francisco, et, al., 2018). La forma de resistencia a la leptina que se observa principalmente en la obesidad se produce mediante la inhibición de la señalización JAK2/STAT3, (Janus Kinase2, JAK2, Signal Transducer and Activator of Trascription-3, STAT3) que normalmente se activa una vez que la leptina se une a su receptor (Myers, et, al., 2008;). El aumento de la actividad de SOCS3 (Suppresor of Cytokine Signaling3, SOCS3) inhibe la activación de la vía JAK/STAT3, lo que reduce la transducción de señales de la leptina (Bjørbaek, et, al., 1998; Bjørbaek, et, al., 2000; Rahmouni, et, al., 2005).
Resistina. La resistina es una adipocina producida principalmente en los adipocitos de roedores y en monocitos y macrófagos en humanos (Kaser, et, al., 2003). Los niveles séricos elevados de resistina se asocian con trastornos metabólicos y complicaciones microvasculares diabéticas mediadas por disfunción endotelial (Blaslov, et, al., 2015). Curiosamente, todavía se observa obesidad en ratones con deficiencia de resistina, a pesar de la mejora de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina (Banerjee, et, al., 2004). Las citocinas como IL-1β, IL-6 y TNFα inducen la transcripción del gen RETN de la resistina en las células mononucleares humanas, lo que conduce a la expresión de más citocinas proinflamatorias, estoresulta en la precipitación de la inflamación (Bokarewa, et, al., 2005). La resistina activa a SOCS3, un inhibidor de la vía de señalización de la insulina, induciendo así la resistencia a la insulina (Steppan, et, al., 2005). La suplementación con el sustrato de eNOS (Endotelial Nitric Oxide Syntase, eNOS, por sus siglas en inglés) y L-arginina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas mejora la sensibilidad a la insulina sin afectar los niveles de resistina (Szulinska, et, al., 2014).
Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNFα). El TNFα es una citocina que en la obesidad es producida en gran medida por los monocitos y macrófagos presentes en la fracción vascular estromal del tejido adiposo. Se ha encontrado que los niveles de TNFα se encuentran elevados en obesidad y DM2 (Hotamisligil, et, al., 1993). EL TNFα juega un papel central en el desarrollo de resistencia a la insulina y la inflamación al inducir una forma represiva de IRS-1, deteniendo efectivamente la vía de señalización de la insulina (Hotamisligil, et, al., 1996). De manera sorpresiva, el tratamiento a corto plazo (aproximadamente 4 semanas) con bloqueadores del TNFα en pacientes diabéticos obesos y pacientes con síndrome metabólico redujo las respuestas inflamatorias, pero no mejoró la supresión de la señalización de la insulina (Hotamisligil, et, al., 1993; Lo et, al., 2007). Sin embargo, los pacientes con síndrome metabólico que fueron tratados con bloqueadores de TNFα durante un periodo prolongado (aproximadamente 6 meses), mostraron niveles más bajos de glucosa en ayunas, lo que indica una mejora en la resistencia a insulina y a la captación de glucosa (Stanley et, al., 2011). Además, el TNFα incrementa los niveles de la adipocina proinflamatoria visfatina y reduce los niveles de la adipocina antiinflamatoria adiponectina (Hector, et, al., 2007).
Proteína de Unión al Retinol 4 (RBP4). La RBP4 (Retinol Binding Protein4) es un transportador de sangre para el retinol secretado por el hígado, el tejido adiposo y los macrófagos (Quadro, et, al., 1999). Los niveles en suero de RBP4 se encuentran aumentados en los trastornos metabólicos, obesidad, resistencia a la insulina y afectaciones proaterogénicas (Mohapatra, et, al., 2011). RBP4 induce resistencia a la insulina al prevenir la fosforilación iniciada por la insulina de IRS1 (Öst, et, al., 2007). Los niveles de RBP4 se pueden emplear para determinar la predisposición de los pacientes a la aterosclerosis por su correlación positiva con la obesidad y los marcadores proaterogénicos (Mohapatra, et, al., 2011).
Lipocalina 2. La lipocalina 2 es producida principalmente por adipocitos y macrófagos tras la activación del factor de transcripción NFκB. La lipocalina 2 es un acarreador de retinoides, ácido araquidónico, esteroides, LTB4 y factor activador de plaquetas. Los niveles séricos de lipocalina 2 se encuentran elevados en los trastornos metabólicos e inflamación (Cowland, et, al., 2006; Zhang et, al., 2008). Se ha demostrado que la lipocalina 2 causa la polarización de los macrófagos M1 mientras que suprime la formación del fenotipo de los macrófagos M2, aumentando así la expresión de la iNOS (Inducible Nitric Oxide Syntase) y disminuyendo la actividad de la arginasa 1 en los macrófagos (Cheng, et, al., 2015). La inhibición de iNOS farmacológicamente o mediante el silenciamiento de genes, previene la expresión de lipocalina 2, indicida por IL-1β e interferón gama (Chang, et, al., 2016). La deficiencia de lipocalina 2 atenúa la resistencia a la insulina asociada con el envejecimiento y la obesidad (Law, et, al., 2010).
Proteína Similar a la Angiopoyetina 2 (ANGPTL2): La ANGPTL2 (Angiopoietin Like2) es una adipocina producida principalmente por adipocitos, macrófagos y células endoteliales y se encuentra involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina y la inflamación (Tabata, et, al., 2009). Los altos niveles séricos de ANGPTL2 se encuentran altos en los trastornos metabólicos y la inflamación (Tian, et, al., 2013). Se ha demostrado que los ratones transgénicos ANGPTL2 tienen una expresión reducida de eNOS, lo que es indicativo de vasorrelajación mediada por óxido nítrico deficiente (Horio, et, al., 2014).
Visfatina. La visfatina se produce principalmente por los adipocitos y los macrófagos. Es conocida también como factor potenciador de colonias de células pre-B o nicotinamida fosforribosiltransferasa (Revollo, et, al., 2007; Garten, et, al., 2015). Se ha demostrado que la administración de visfatina mejora la intolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina hepática (Yoshino, et, al., 2011). Los niveles séricos de visfatina son más altos en los pacientes obesos y con DM2 (Olszanecka-Glinianowicz, et, al., 2012). Estudios sugieren que la visfatina induce la liberación de citocinas proinflamatorias como el TNFα, que contribuye al inicio de la resistencia a la insulina (Panidis, et, al., 2008). Además, los niveles incrementados de la visfatina guardan una estrecha relación con la aterosclerosis y con niveles reducidos de L-arginina y óxido nítrico (Kusku-Kiraz, et, al., 2015).
